Effets neuropsychiatriques du SingulairMD chez la clientèle pédiatrique

Dernière mise à jour : 19 févr. 2020

Pistes de réflexion pour comprendre la prévalence plus élevée des problèmes comportementaux chez les enfants asthmatiques et ligne de conduite suggérée


Par William Laverdière

Collaborateur rédactionnel régulier en Santé mentale et Psychiatrie


Mes remerciements à Mme Karine Cloutier B.Pharm, M.Sc, Pharm.D, BCPPS, pour la révision de cet article.


La corrélation entre l’asthme et la survenue d’affections psychiatriques chez la population adulte n’est plus à démontrer. En effet, les études réalisées à ce sujet arrivent à la même conclusion : il existe une relation entre l’asthme chronique et les troubles anxieux et de l’humeur [1]. Chez la clientèle pédiatrique, particulièrement dans les cas d’asthme sévère, il a également été démontré que les enfants atteints étaient plus à risque de présenter des problèmes comportementaux et psychiatriques. De ce fait, les formes plus sévères d’asthme chez l’enfant ont été associées à une occurrence plus élevée de la survenue de ces manifestations psychiatriques [2,9].


Plusieurs hypothèses en cause

Nombreuses, quoique spéculatives, sont les hypothèses tentant d’expliquer le lien entre ces pathologies chez l’enfant : une faible estime de soi, un inconfort général associé à l’asthme chronique, une appréhension des exacerbations de même que les effets iatrogéniques de certaines pharmacothérapies utilisées dans le traitement de l’asthme, en sont des exemples [2,9]. Nous nous intéresserons ici à cette dernière hypothèse, soit les effets indésirables psychiatriques du montelukast (SingulairMD), largement utilisé dans le traitement de l’asthme en pédiatrie.


Mécanisme d’action thérapeutique

Le montelukast est un antagoniste des récepteurs des leucotriènes. Il est utilisé principalement comme traitement de maintien de l’asthme, seul ou en combinaison avec des corticostéroïdes inhalés, ainsi que pour le soulagement des symptômes associés aux allergies saisonnières. Sommairement, son action thérapeutique s’explique par sa fixation au récepteur CysLT1 aux niveaux bronc­hique et pulmonaire, bloquant ainsi l’action des leucotriènes D4 sur ce même récepteur. Il en résulte une diminution de la bronchoconstriction et de l’inflammation, habituellement induites par les leucotriènes D4 au niveau des voies aériennes inférieures [3].



Mise en lumière des manifestations psychiatriques

En août 2017, des chercheurs du Centre de recherche du Centre Hospitalier Universitaire (CHU) Sainte-Justine et de l’Université de Montréal signaient un article publié dans l’European Respiratory Journal, mettant en lumière les manifestations psychiatriques associées à la prise du montelukast. Ces dernières n’avaient pas été détectées avant la commercialisation de la molécule [4]. L’étude à la base de cette publication s’est intéressée à deux cohortes d’enfants asthmatiques âgés de 1 à 17 ans : les sujets du premier groupe recevaient du montelukast, alors que ceux de la cohorte contrôle recevaient des corticostéroïdes inhalés. L’analyse des données recueillies par l’équipe de chercheurs a montré qu’environ 16% des enfants traités au montelukast (n=106) avaient présenté des effets indésirables neuropsychiatriques qui ont mené à la cessation du médicament (95% IC 10-26%). Ces effets sont survenus pour la plupart durant les deux premières semaines suivant l’initiation du montelukast.


Le risque de survenue d’effets indésirables neuropsychiatriques menant à l’arrêt du médicament était significativement plus élevé pour la cohorte sous montelukast que la cohorte témoin recevant un corticostéroïde inhalé (risque relatif (RR) 12.0, 95% IC 1.60-90.2). Les effets les plus fréquemment rapportés étaient une irritabilité et une agressivité accrues, de même que des troubles du sommeil [5,6].

Ces données préoccupantes font émerger plusieurs questions quant à l’utilisation de cette molécule en pédiatrie, considérant que l’asthme est l’affection chronique la plus fréquente chez l’enfant et que le montelukast est le troisième médicament le plus utilisé dans le traitement de l’asthme chez la clientèle pédiatrique canadienne, après les préparations de salbutamol et de corticostéroïdes pour inhalation [5,9].


Faits saillants de pharmacovigilance

En 2009, la Food and Drug Administration émettait un avis quant au risque accru d’évènements de nature neuropsychiatrique en lien avec la prise du montelukast. Elle demandait alors une mise à jour des monographies de plusieurs inhibiteurs des leucotriènes en plus du montelukast, soit le zafirlukast (AccolateMD) et le zileuton (ZyfloMD, Zyflo CRMD) [7].


Une analyse rétrospective des rapports de sécurité de cas individuels recensés dans la base de données de l’Organisation mondiale de la Santé (VigiBase) concernant l’association entre le montelukast et la survenue d’effets indésirables psychiatriques a été réalisée en 2015. Dans cette analyse, chez le nourrisson, les troubles du sommeil étaient surreprésentés. Chez l’enfant de 2 à 11 ans, les troubles anxieux et dépressifs étaient particulièrement rapportés. Finalement, chez l’adolescent de 12 à 17 ans, les troubles anxieux et dépressifs, de même que les comportements suicidaires, ont été signalés [8].




Ligne de conduite suggérée chez les professionnels de la santé

Pour Denis Lebel, pharmacien et responsable de la pharmacovigilance au CHU Ste-Justine, la réponse se trouve dans l’information et la vigilance. Dans un communiqué de presse publié en août 2017 par le centre hospitalier, ce dernier souligne qu’« Il est primordial d’informer les parents et les professionnels de la santé sur l’importance de rester vigilants à des changements de comportement ou d’apparition de trouble du sommeil dans les jours suivants le début du traitement. Ils doivent considérer le montelukast comme étant possiblement à l’origine de ces changements ». De surcroît, il suggère d’observer l’apparition de ces effets indésirables sur une période de deux à quatre semaines suivant l’initiation du montelukast chez l’enfant asthmatique. Si des manifestations psychiatriques sont détectées, la ligne de conduite suggérée demeure la cessation de cette pharmacothérapie, en concertation avec le médecin et le pharmacien. Habituellement, on devrait observer une disparition des symptômes neuropsychiatriques dans les deux jours suivant l’arrêt [5,6,9].


Ainsi, du fait de ces constats, il importe que les pharmaciens intègrent systématiquement à leurs conseils auprès des parents lors de l’initiation du montelukast chez l’enfant, les comportements à surveiller en lien avec les effets indésirables neuropsychiatriques possibles associés à cette molécule.






RÉFÉRENCES

[1] Scott KM, Von Korff M, Ormel J, Zhang M, Bruffaerts R, Alonso J et coll. Mental disorders among adults with asthma: results from the World Mental Health Survey. General Hospital Psychiatry [En ligne]. Mar-Avr 2017 [consulté le 05 Sep 2018]; 29(2); 123-133. Disponible : https://www-sciencedirect-com.acces.bibl.ulaval.ca/science/article/pii/S0163834306002532

[2] Blackman JA, Gurka MJ. Developmental and Behavioral Comorbidities of Asthma in Children. Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics [En ligne]. Avr 2007 [consulté le 05 Sep 2018]; 28(2) : 92-99. Disponible : https://ovidsp-tx-ovid-com.acces.bibl.ulaval.ca/sp-3.31.1b/ovidweb.cgi?QS2=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

[3] Anderson R, Theron AJ, Gravett CM, Steel HC, Tintinger GR, Feldman C. Montelukast inhibits neutrophil pro‐inflammatory activity by a cyclic AMP‐dependent mechanism. British Journal of Pharmacology [En ligne]. 24 Dec 2008 [consulté le 05 Sep 2018]; 156(1): 105-115. Disponible : https://bpspubs-onlinelibrary-wiley-com.acces.bibl.ulaval.ca/doi/full/10.1111/j.1476-5381.2008.00012.x

[4] Hackethal V. Medscape medical news: Montelukast Tied to Psychiatric Adverse Events in Kids, Adults [En ligne]. New York (NY) : US National Library of Medicine; 21 Sep 2017 [consulté le 05 Sep 2018];[environ 3 écrans]. Disponible : https://www.medscape.com/viewarticle/886008

[5] Centre de recherche du CHU Ste-Justine. Un traitement contre l’asthme associé à des effets secondaires neuropsychiatriques [En ligne]. Montréal (QC); 17 Août 2017 [consulté le 05 Sep 2018]. Disponible : https://recherche.chusj.org/fr/Communications/Nouvelles/2017/Un-traitement-contre-l-asthme-associe-a-des-effets

[6] Benard B, Bastien V, Vinet B, Yang R, Krajinovic M, Ducharme FM. Neuropsychiatric adverse drug reactions in children initiated on montelukast in real-life practice. European Respiratory Journal [En ligne]. 2017 [consulté le 05 Sep 2018]; 50(2). Disponible : http://erj.ersjournals.com.acces.bibl.ulaval.ca/content/50/2/1700148

[7] US Food and Drug Administration. Updated Information on Leukotriene Inhibitors: Montelukast (marketed as Singulair), Zafirlukast (marketed as Accolate), and Zileuton (marketed as Zyflo and Zyflo CR) [En ligne]. Maryland (MD); 6 Dec 2009 [modifié le 28 Août 2009; consulté le 05 Sep 2018]. Disponible : https://wayback.archive-it.org/7993/20171114124744/https:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm165489.htm

[8] Perona AA, García-Saíz M, Álvarez ES. Psychiatric Disorders and Montelukast in Children: A Disproportionality Analysis of the VigiBase®. Drug Safety [En ligne]. Jan 2016 [consulté le 05 Sep 2018]; 39(1): 69-78. Disponible : https://link.springer.com/article/10.1007/s40264-015-0360-2

[9] Saricoban HE, Ozen A, Harmanci K, Razi C, Zahmacioglu O, Cengizlier MR. Common behavioral problems among children wıth asthma: Is there a role of asthma treatment? Annals of Allergy, Asthma & Immunology [En ligne]. Mar 2011 [consulté le 05 Sep 2018]; 106(3): 200-204. Disponible : https://www-sciencedirect-com.acces.bibl.ulaval.ca/science/article/pii/S1081120610011166#

IMAGES

Evans W. www.insidertradings.org [En ligne]. 9 Jul 2018 [consulté le 05 Sep 2018]. Singulair Paediatric Market Therapeutic Survey Reviews 2018 To 2020; [environ 1 écran]. Disponible : https://www.insidertradings.org/singulair-paediatric-market-therapeutic-survey-reviews-2018-to-2020/

Urso DL, Vincenzo D, Formaro L, Federico A, Urso G. Reviews in Health Care: Role of antileukotrienes in acute asthma exacerbations [En ligne]. Torino (ITA): SEEd medical publishers; 2012 [consulté le 05 Sep 2018]. Figure 1, Mechanism of action of antileukotrienes; [environ 1 écran]. Disponible : https://journals.seedmedicalpublishers.com/index.php/rhc/article/view/155/190

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