Utilisation de l’acamprosate dans la prévention des rechutes en éthylisme

Dernière mise à jour : 19 févr. 2020

Mes remerciements au Dr Sébastien Fortin, Ph.D, pour la révision de cet article.


Deux thérapies médicamenteuses commercialisées sont officiellement indiquées par Santé Canada dans la prévention des rechutes chez les patients souffrant d’alcoolodépendance : le disulfirame (AntabuseMD) et l’acamprosate (CampralMD). L’acamprosate se distingue par son mécanisme d’action unique qui demeure toujours à être précisé, en normalisant les dérèglements neurobiochimiques impliqués dans la physiopathologie de l’alcoolisme, et par son profil de tolérance sécuritaire [1].


Chimie pharmaceutique

Le mécanisme d’action suggéré de l’acamprosate est très étroitement lié à l’analogie de sa structure moléculaire avec celle de l’acide glutamique et plusieurs dérivés d’acides aminés biologiquement actifs, dont la taurine et l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) [2].

Les préparations pharmaceutiques d’acamprosate sont développées sous forme d’un dimère calcique, conférant stabilité et hydrosolubilité au sel de calcium [2]. Deux monomères N-acétyl homotaurine sont liés entre eux par une interaction ionique entre un ion calcique et l’oxygène chargé du groupement sulfonate des monomères. La N-acétyl homotaurine est un dérivé synthétique du produit naturel homotaurine acétylée à son extrémité N-terminale. La synthèse industrielle de la molécule est simple, directe et se réalise par acétylation de l’homotaurine en présence d’hydroxyde de calcium et d’anhydride acétique [3].


Pharmacocinétique

Malgré la formulation sous forme de sel, l’absorption de l’acamprosate demeure lente [4]. La molécule ne se lie pas aux protéines plasmatiques, ne subit aucun métabolisme hépatique et la balance absorbée est excrétée sous forme inchangée dans les urines.


Il est à noter que la prise concomitante de diazépam ou de disulfirame dans le cadre d’une thérapie combinée de sevrage éthylique n’affecte pas les paramètres pharmacocinétiques de l’acamprosate. L’administration simultanée de naltrexone (ReviaMD) augmente toutefois les concentrations plasmatiques de l’acamprosate. Néanmoins, aucun n’ajustement de posologie n’est recommandé. Certaines études suggèrent qu’une thérapie combinée acamprosate-naltrexone pourrait être avantageuse sur le plan pharmacocinétique, puisqu’il en résulterait un accroissement de la biodisponibilité faible de l’acamprosate sans pour autant affecter son profil de tolérance [1,5,6].


Neurobiologie du sevrage éthylique

La neuromodulation des récepteurs provoquée par une exposition chronique à l’éthanol de même que les effets neurobiologiques liés à son sevrage sont potentiellement les cibles d’action de l’acamprosate.


Une exposition éthylique prolongée provoque une réorganisation et des changements dynamiques dans tout le système nerveux notamment une augmentation de l’activité des récepteurs NMDA et une augmentation de la densité des canaux calciques voltage-dépendants au niveau cérébral. Lors d’une exposition prolongée, le système nerveux compense l’effet dépresseur de l’alcool par des ajustements neuroadaptifs en augmentant l’excitabilité neuronale [1]. Ce mécanisme pourrait expliquer la survenue de troubles aigus ou persistants lors du sevrage chez un patient alcoolique tels que le delirium tremens, les crises convulsives ou certains troubles du sommeil et de l’humeur, puisque l’alcool ne contrebalance plus la suractivité du système nerveux [1,7].


Mécanismes d’action proposés et pharmacodynamie

La mécanistique expliquant l’effet pharmacologique de l’acamprosate est complexe et demeure à être précisée. Les données actuelles montrent que l’acamprosate présente une liaison de très faible affinité avec deux sous-unités du récepteur NMDA. D’autres études in vitro réalisées chez le rat suggèrent que l’inhibition du récepteur NMDA par l’acamprosate est provoquée par allostérie plutôt que par inhibition compétitive [8].

Hypothèse pharmacodynamique 1 – Interaction glutamatergique

Tel que détaillé plus tôt, le sevrage éthylique provoque une surexcitation des récepteurs NMDA. À l’inverse, l’acamprosate agirait directement et indirectement sur ces récepteurs par l’induction de la libération de taurine, un neurotransmetteur à effet inhibiteur sur ces mêmes récepteurs, au niveau cérébral. L’augmentation des concentrations de taurine au système nerveux central diminuerait ainsi l’hyperexcitabilité glutamatergique en début de sevrage, en ayant éventuellement un effet bénéfique sur différents aspects psychiques problématiques chez le sevré; la résultante thérapeutique est une réduction des symptômes anxieux et des troubles du sommeil provoqués par l’abstinence, de même que de l’envie insatiable de consommer. Quelques études suspectent que ce sont ces effets thérapeutiques neuropsychiatriques de la molécule qui diminueraient le risque de rechute chez le patient ayant souffert d’une alcoolodépendance par le passé [1,9].


Hypothèse pharmacodynamique 2 – Augmentation de la calcémie

Plus récemment, une étude in vitro est venue remettre en question cette première hypothèse. En effet, une étude chez le rat montre que la N-acétyl homotaurine n’aurait aucun effet psychotrope et que l’effet thérapeutique serait uniquement attribué à l’ion calcique. Ce serait donc, selon les conclusions de Spanagel et coll. (2014) qui contredisent plus de 450 études publiées auparavant, la calcémie plus élevée chez les patients sous traitement au CampralMD qui expliquerait les effets bénéfiques du médicament et non l’interaction directe avec les récepteurs NMDA et la libération de taurine [10].


Pharmacothérapie et efficacité clinique

Une thérapie sous acamprosate augmenterait de 15% la probabilité de maintien de l’abstinence chez le patient sevré [8]. La revue Cochrane réalisée par Rösner et coll. en 2010 rapporte un risque relatif (RR) de 0.83 (95% IC 0.77-0.88) [11]. D’autres méta-analyses se sont intéressées à la relation entre l’efficacité clinique de l’acamprosate et le niveau de sévérité de la dépendance éthylique du patient et en sont arrivées à la conclusion que la réponse à l’acamprosate serait la même, peu importe son niveau de sévérité [8,12].


Le CampralMD est actuellement commercialisé au Canada sous forme de comprimés à libération prolongée (enrobage entérique) de 333mg. La dose indiquée par Santé Canada pour le maintien de l’abstinence éthylique est de 1998mg par jour, fractionnée en trois prises de deux comprimés, préférablement aux repas pour favoriser une bonne adhésion au traitement. Une pharmacothérapie sous CampralMD dure habituellement un an sans interruption. La poursuite du traitement est recommandée même lors des rechutes. Il est à noter que le patient doit être abstinent au moment de débuter la prise du médicament [8,13].


La pharmacologie de l’acamprosate demeure peut-être à être précisée, mais son efficacité clinique est bien documentée par plusieurs revues systématiques et méta-analyses. En somme, la prise de CampralMD devrait être accompagnée d’une thérapie et une prise en charge plus large de la dépendance, en incluant notamment un support psychosocial chez le patient alcoolodépendant [13,14].



RÉFÉRENCES

[1] Mason BJ, Heyser CJ. Acamprosate: A prototypic neuromodulator in the treatment of alcohol dependence. CNS Neurol Disord Drug Targets [En ligne]. Mar 2010 [consulté le 17 Jan 2019]; 9(1):23-32. Disponible : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2853976/#R13

[2] Durbin P, Hulot T, Chabac S. (1996) Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Acamprosate: An Overview. In: Soyka M. (eds) Acamprosate in Relapse Prevention of Alcoholism. Springer, Berlin, Heidelberg

[3] Lednicer D. (2007) The Organic Chemistry of Drug Synthesis, Volume 7. John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ

[4] Zornoza T, Cano-Cebrian MJ, Hipolito L, Granero L, Polache A. Evidence of a flip-flop phenomenon in acamprosate pharmacokinetics: an in vivo study in rats. Biopharm Drug Dispos [En ligne]. 11 Juil 2006 [consulté le 17 Jan 2019]; 27(7):305–311. Disponible : https://onlinelibrary-wiley-com.acces.bibl.ulavzal.ca/doi/abs/10.1002/bdd.513

[5] Saivin S, Hulot T, Chabac S, Potgieter A, Durbin P, Houin G. Clinical pharmacokinetics of acamprosate. Clin Pharmacokinet [En ligne]. 1998 [consulté le 17 Jan 2019]; 35(5):331–45. Disponible : https://link-springer-com.acces.bibl.ulaval.ca/article/10.2165/00003088-199835050-00001

[6] Mason BJ. Rationale for combining acamprosate and naltrexone for treating alcohol dependence. J Stud Alcohol Suppl [En ligne]. Juil 2005 [consulté le 17 Jan 2019]; (15):148-56. Disponible : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16223066

[7] Tsai G, Coyle JT. The role of glutamatergic neurotransmission in the pathophysiology of alcoholism. Annu Rev Med [En ligne]. 1998 [consulté le 17 Jan 2019]; 49:173-84. Disponible : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9509257

[8] Kalk NJ, Lingford-Hughes AR. The clinical pharmacology of acamprosate. Br J Clin Pharmacol [En ligne]. Fév 2014 [consulté le 17 Jan 2019]; 77(2):315-23. Disponible : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4014018/#b9

[9] Dahchour A, De Witte P. Ethanol and amino acids in the central nervous system: assessment of the pharmacological actions of acamprosate. Prog Neurobiol [En ligne]. Mar 2000 [consulté le 17 Jan 2019]; 60(4):343-62. Disponible : https://www-sciencedirect-com.acces.bibl.ulaval.ca/science/article/pii/S0301008299000313

[10] Spanagel R, Vengeliene B, Jandeleit B, Fischer WN, Grindstaff K, Zhang X et coll. Acamprosate produces its anti-relapse effects via calcium. Neuropsychopharmacology [En ligne]. Mar 2014 [consulté le 17 Jan 2019]; 39(4):783-91. Disponible : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24081303

[11] Rösner S, Hackl-Herrwerth A, Leucht S, Lehert P, Vecchi S, Soyka M. Acamprosate for alcohol dependence. Cochrane Database Syst Rev [En ligne]. 8 Sep 2010 [consulté le 17 Jan 2019]. Disponible : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20824837/

[12] Verheul R, Lehert P, Geerlings PJ, Koeter MW, van den Brink W. Predictors of acamprosate efficacy: results from a pooled analysis of seven European trials including 1485 alcohol-dependent patients. Psychopharmacology (Berl) [En ligne]. Mar 2005 [consulté le 17 Jan 2019]. Disponible : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15322728

[13] Rx Vigilance [Logiciel]. Rx Vigilance 2.5. Repentigny : Vigilance Santé. [s.d.]. Acamprosate [consulté le 17 Jan 2019].

[14] National Institute on Drug Abuse. Principles of Drug Addiction Treatment: A Research-Based Guide (Third Edition) : Principles of Effective Treatment [En ligne]. [modifié Jan 2018 ; consulté le 17 Jan 2019]. Disponible : https://www.drugabuse.gov/publications/principles-drug-addiction-treatment-research-based-guide-third-edition/principles-effective-treatment

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